Alexander Mercer öldü. James Heller ise geride kalan virüsü tamamen yok etmek için Blackwatch ile iş birliği yapmayı kabul etti. Ancak bu ortaklık, Blackwatch’ın ihanetiyle sona erdiğinde New York bir kez daha salgının merkezine dönüştü. Şehirden kaçmaya çalışan binlerce insandan biri olan on iki yaşındaki Jarvis, terk edilmiş bir bölgede canlı bir viral koloniyle temas eder. Başlangıçta hastalık sandığı belirtiler, kısa süre içinde vücudunun insan sınırlarının ötesinde yeniden şekillendiğini gösterir. Ailesiyle birlikte Amerika’dan kaçmaya çalışırken Jarvis’in bilmediği tek şey, salgından uzaklaşmadığıdır. Onu yanında götürmektedir. Prototype 2 sonrasında geçen; canon karakterler ile özgün bir ana karakteri bir araya getiren bir fan kurgudur. Prototype evreni ve canon karakterler Activision ile Radical Entertainment’a aittir. Jarvis ve hikâyeye eklenen özgün unsurlar yazara aittir.